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馬賽透過充當內陸高盧與羅馬商品和葡萄酒之間的橋樑而繁榮（馬薩利亞在公元前500年開始穩定出口葡萄酒）。
在布匿戰爭期間，漢尼拔（Hannibal）越過城市以北的阿爾卑斯山。
公元前123年，馬薩利亞面臨比圖伊圖斯（Bituitus）領導的阿洛布羅吉（Allobroges）和阿爾韋爾尼（Arverni）的入侵。
它與羅馬結盟，獲得保護——公元前121年，克維圖斯·法比烏斯·馬克西穆斯（Q. Fabius Maximus）和諾米圖斯·阿亥諾巴爾（Gn. Domitius Ahenobarbus）指揮的羅馬軍團在溫達裡烏姆（Vindalium）擊敗了高盧人——以交換讓出一條經過其領土的土地，用於修建通往西班牙的多米提亞大道（Via Domitia）。
因此，城市得以維持稍長的獨立性，儘管羅馬人圍繞它組織了他們的跨阿爾卑斯高盧省（Transalpine Gaul），並於公元前118年在納爾博馬爾提烏斯（Narbo Martius，現代的納博訥）建立了一個殖民地，隨後與馬薩利亞在經濟上形成了競爭。
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在凱撒（Julius Caesar）與龐培（Pompey）和大部分元老院的戰爭中，馬薩利亞與流亡政府結盟。
在公元前49年4月關閉城門以抵擋凱撒前往西班牙，城市被圍困。
儘管有盧修斯·多米提烏斯·阿亥諾巴爾（L. Domitius Ahenobarbus）的增援，馬薩利亞的艦隊被擊敗，城市在九月淪陷。
儘管保持了名義上的自治，但失去了貿易帝國，基本上被羅馬統治。
時任流亡者的政治家提圖斯·安尼烏斯·米洛（Titus Annius Milo）開玩笑說，只要能吃到馬賽美味的紅鱈魚，誰還會懷念羅馬呢？
馬賽很好地適應了其在羅馬的地位。
原希臘定居點的大部分考古遺蹟被後來的羅馬建築所取代。
在羅馬時代，城市由15名從600名參議員中選出的“首席”組成的董事會進行控制。
其中三人擁有優越的地位和執行權力的實質。
城市的法律等方面禁止女性飲酒，並允許參議員投票幫助他人自殺。
正是在這個時期，基督教首次在馬賽出現，港口上方的地下墓穴和關於羅馬殉道者的記錄都是證
