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25 年）六月，劉秀在河北鄗城正式稱帝，國號仍為“漢”，年號“建武”，東漢王朝由此建立。
劉秀稱帝后，立即揮師南下，進攻洛陽。洛陽作為中原地區的重要城市，具有極高的戰略地位。當時，洛陽由更始政權的將領朱鮪鎮守。
劉秀派使者勸降朱鮪，朱鮪因曾參與殺害劉秀兄長劉演而心懷顧慮。劉秀則展現出了寬廣的胸懷和非凡的氣度，他表示不計前嫌，承諾朱鮪投降後既往不咎。最終，朱鮪被劉秀的誠意所打動，開城投降。
劉秀進入洛陽後，將其作為東漢的都城。他開始著手整頓朝綱，建立起一套有效的統治機構，為鞏固新生的東漢政權奠定了基礎。
更始二年，赤眉軍向長安進發，與更始政權的軍隊展開了激烈的戰鬥。更始帝劉玄無力抵抗，最終投降，不久後被殺。劉秀念及劉玄與自己同為漢室宗親，詔令將其妥善安葬於霸陵。
此時，關中地區陷入了混亂。劉秀派遣鄧禹率領大軍進入關中，試圖穩定局勢。然而，鄧禹在進軍過程中遭遇了諸多困難，由於糧荒和赤眉軍的回擊等原因，陷入了困境。
劉秀隨即果斷派馮異代替鄧禹，繼續執行平定關中的任務。馮異深知任務艱鉅，他精心部署，採取了一系列靈活的戰略戰術。
在與赤眉軍的崤底之戰中，馮異充分發揮了自己的軍事才能。他先佯裝敗退，誘敵深入，然後突然反擊，最終大敗赤眉軍。赤眉軍在遭受重創後，被迫向劉秀投降。
此後，馮異繼續在關中地區征戰，擊敗了延岑等割據勢力，徹底穩定了關中局勢。劉秀對馮異的功績給予了高度讚揚和豐厚的賞賜。
關中地區的平定，對於東漢政權的鞏固和發展具有重要意義。它使劉秀能夠將更多的精力投入到其他地區的統一戰爭中，為實現全國的統一奠定了堅實的基礎。
劉秀稱帝后，關東地區仍然存在著眾多的農民軍殘部和割據勢力，如彭寵、劉永、董憲等。他們各自佔據一方，擁兵自重，對東漢政權構成了嚴重的威脅。
劉秀派遣大司馬吳漢等將領，分兵多路，對關東地區的敵對勢力展開了大規模的征討。在征戰過程中，劉秀的軍隊遭遇了頑強的抵抗，但他們憑藉著出色的軍事指揮和強大的戰鬥力，逐漸佔據了上風。
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彭寵在漁陽起兵反叛，劉秀先是派朱浮率軍進攻，但未能成功。後來，彭寵被其部下所殺，漁陽得以平定。
