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匈牙利前線和地中海前線之間進行協調，同時還要應對他在德國、勃艮第和義大利戰區與德國新教諸侯及法國的戰爭，中央歐洲的防禦以及許多與帝國管理相關的責任被委託給了斐迪南。
查理五世於1522年放棄了奧地利大公的頭銜，九年後，他讓德國諸侯選舉斐迪南為羅馬人的國王，使其成為他指定的皇帝繼承人，這一舉動“對東南歐的國家形成產生了深遠的影響”。
隨後，斐迪南在當地貴族和德國附庸的支援下，成功控制了波希米亞、克羅埃西亞和匈牙利。
查理於1556年退位，將皇位讓給了他的弟弟斐迪南。
然而，由於冗長的辯論和官僚程式，帝國議會直到1558年2月24日才接受其退位（從而使其在法律上生效）。
在此之前，查理繼續使用皇帝的頭銜。
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查理與法國。
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查理的大部分統治時期都與法國的衝突密切相關，法國發現自己被查理的帝國包圍，同時仍然在義大利抱有野心。
1520年，查理訪問英國，他的姑母阿拉貢的凱瑟琳敦促她的丈夫亨利八世與查理結盟。
1508年，查理被亨利七世提名為嘉德騎士團成員。
他的嘉德騎士團座位牌至今儲存在聖喬治禮拜堂。
查理與他的宿敵法國國王弗朗西斯一世之間的第一次戰爭始於1521年。
查理與英格蘭和教皇利奧十世結盟，對抗法國和威尼斯人，並取得了巨大成功，趕走了法國人，奪回米蘭，並在1525年的帕維亞戰役（前文已詳解）中擊敗並俘虜了弗朗西斯。
為了獲得自由，弗朗西斯在馬德里條約中將勃艮第割讓給查理，並放棄了對納瓦拉的亨利二世的支援。
然而，在被釋放後，弗朗西斯讓巴黎高等法院宣佈條約無效，理由是該條約是在脅迫下籤署的。
法國隨後加入了由教皇克萊門特七世與英格蘭國王亨利八世、威尼斯人、佛羅倫薩人和米蘭人組成的康涅克聯盟，目的是抵抗帝國對義大利的統治。
在隨後的戰爭中，查理在1527年洗劫羅馬，並幾乎將教皇克萊門特七世囚禁。
這阻止了教皇取消亨利八世與查理姑母阿拉貢的凱瑟琳的婚姻，因此亨利最終與羅馬決裂，導致了英國宗教改革。
在其他方面，這場戰爭的結果則並不明確。
1529年的康佈雷條約（因查理的姑
