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查理與奧斯曼。
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查理與奧斯曼帝國及其蘇丹蘇萊曼大帝不斷交戰。
1526年，匈牙利在莫哈奇戰役中的失敗“在歐洲引發了恐怖浪潮”。
穆斯林對中歐的進攻在1529年維也納圍城戰中被遏制，隨後查理五世在多瑙河上展開了反攻。
然而，到了1541年，匈牙利中部和南部已落入奧斯曼的控制之下。
儘管基督徒在1535年征服突尼西亞等勝利事件中有所斬獲，但蘇萊曼還是贏得了地中海的霸權之爭。
奧斯曼的常規艦隊在1538年普雷韋扎海戰和1560年傑爾巴海戰（查理去世不久後）後主導了東地中海，這場勝利嚴重削弱了西班牙海軍。
與此同時，穆斯林的巴巴里海盜在蘇丹的總指揮和監督下，經常襲擊西班牙和義大利海岸，並打擊了西班牙的貿易。
奧斯曼在地中海和中歐的擴張侵蝕了哈布斯堡王朝的權力基礎，削弱了帝國的威望。
1536年，弗朗西斯一世與蘇萊曼結盟，對抗查理。
雖然弗朗西斯在1538年被說服簽署了和平條約，但他在1542年再次與奧斯曼結盟，形成了法奧聯盟。
1543年，查理與亨利八世結盟，迫使弗朗西斯簽署了克雷皮昂洛尼斯停戰協議。
之後，在1547年，查理與奧斯曼簽訂了一份屈辱的條約，以緩解因戰爭帶來的巨大開支。
查理五世曾向薩法維帝國伸出橄欖枝，試圖在奧斯曼帝國開闢第二戰線，意圖建立哈布斯堡—波斯聯盟。
雖然接觸的結果是積極的，但由於距離過於遙遠，執行起來十分困難。
實際上，薩法維帝國確實在奧斯曼-薩法維戰爭中與奧斯曼帝國發生衝突，迫使奧斯曼分散了軍事資源。
在1541年對阿爾及爾的遠征中，入侵部隊遭受了慘重損失，損失了150艘船，以及大量的水手和士兵。
一位土耳其編年史家證實，柏柏爾部落屠殺了12,000名入侵者。
查理的軍隊遺棄了大量的戰爭物資，包括100到200門火炮，這些火炮後來被用於阿爾及爾城牆的防禦工事。
查理的軍隊被大規模俘虜，阿爾及爾的奴隸市場因此人滿為患。
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查理的宗教改革
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查理五世統治期間，宗教改革問題首次引起了帝國的關注。
