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1510年，佩德羅·納瓦羅（Pedro Navarro），即奧利韋託伯爵（Count of Oliveto）為西班牙征服了這座城市。
1530年，的黎波里連同馬耳他（Malta）一起被分配給聖約翰騎士團（Knights of St. John，醫院騎士團），該團此前曾被奧斯曼人從他們在羅德島（Rhodes）的據點驅逐出去（前文庫爾託奧盧章節）。
身處敵對的領土，騎士團加強了城牆並建造了防禦工事。
儘管這些防禦設施是建在舊建築（可能包括羅馬的公共浴場）之上，的黎波里城堡（Tripoli castle，即“紅堡” [Red Castle]）的早期防禦結構大部分都歸功於聖約翰騎士團。
騎士團之前曾在羅德島的基地打擊海盜，他們接管了這座城市，以防止其再次落入巴巴里海盜之手。
海盜對地中海基督教航線的破壞是西班牙征服這座城市的主要動機之一。
騎士團一直控制著該城，直到1551年的黎波里圍城戰（Siege of Tripoli），他們向奧斯曼帝國投降，指揮官為穆斯林將領圖爾古特·雷伊斯（Turgut Reis）。
圖爾古特·雷伊斯（Turgut Reis）擔任的黎波里的帕夏（Pasha），在他的統治下，他美化並發展了這座城市，使其成為北非海岸最令人印象深刻的城市之一。
圖爾古特（Turgut）於1565年去世後，被安葬在的黎波里。
他的遺體從馬耳他——他在奧斯曼圍攻該島期間陣亡的地方——被帶回，葬在他在的黎波里宮殿附近建立的西迪·達爾古特清真寺（Sidi Darghut Mosque）中的陵墓。
宮殿已不復存在，但清真寺和他的陵墓依然屹立，靠近巴卜·阿爾-巴赫爾門（Bab Al-Bahr gate）。
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被奧斯曼土耳其人佔領後，的黎波里再次成為巴巴里海盜的行動基地。
西方曾多次試圖將其驅逐，其中一次是在1675年，由約翰·納博羅（John Narborough）率領的英國皇家海軍（Royal Navy）發動的攻擊，關於這次事件，有一份生動的目擊者記錄儲存了下來。
在1551年至1711年期間，儘管奧斯曼帝國對該地的統治名義上存在，但實際上常常受到當地耶尼切裡部隊（Jani
