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然而，在1521年11月開始的四年戰爭（1521-1526）中，面對神聖羅馬帝國的進攻和公國內部的叛亂，弗朗西斯被迫放棄米蘭。
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弗朗西斯統治期間的大部分軍事活動都集中在他的死敵——神聖羅馬帝國皇帝查理五世身上。
弗朗西斯一世統治時期的許多軍事活動都集中在他宣誓的敵人——神聖羅馬皇帝查理五世身上。
弗朗西斯與查理之間保持著激烈的個人競爭關係。
查理甚至多次大膽挑戰弗朗西斯進行單挑。
除了神聖羅馬帝國外，查理還統治西班牙、奧地利和法國附近的一些小領地。
因此，他對弗朗西斯一世的王國構成了持續的威脅。
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1520年6月7日，弗朗西斯一世試圖在金布領域（Field of Cloth of Gold）的會議上與亨利八世（Henry VIII）建立聯盟，儘管進行了兩週的盛大外交，他們還是未能達成協議。
弗朗西斯和亨利八世都渴望權力和騎士榮耀，但他們之間卻充滿了激烈的個人和王朝競爭。
弗朗西斯急於重新奪回米蘭，儘管面臨其他強國的強烈反對。
亨利八世同樣決心奪回法國北部，這是弗朗西斯不能接受的。
弗朗西斯不僅要面對整個西歐的強大力量，還要面對內部的敵對勢力，其中查理三世·德·波旁（Charles III de Bourbon）是一位有才能的指揮官，他在馬里尼亞諾大戰中與弗朗西斯並肩作戰，但在與弗朗西斯的母親就波旁莊園的繼承權發生衝突後叛逃到查理五世。
儘管如此，法國王國仍然保持著有效的力量平衡。
可是，1525年2月24日，法國在帕維亞戰役（Battle of Pavia）慘敗，這次戰役是四年戰爭（Four Years' War）的一部分，徹底動搖了歐洲的政治格局。
弗朗西斯一世被俘！
這讓人想起了宋徽宗，都熱愛藝術，都在御駕親征時被敵人俘虜。
不同的是，弗朗西斯是真騎士，在馬背上戰鬥，對藝術更多是贊助；而宋徽宗，是真正的藝術家，在書法和繪畫上頗有造詣，創作了很多傑出藝術作品。
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在帕維亞戰役中，弗朗西斯的馬被切薩雷·赫爾科拉尼（Cesare Hercolani）打傷，之後
