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在弗朗西斯一世的統治下，法國成為歐洲第一個與奧斯曼帝國建立正式關係的國家。
在法蘭西學院，吉約姆·波斯泰爾（Guillaume Postel）指導設立了阿拉伯語教學。
在歐洲外交的分水嶺時刻，弗朗西斯與奧斯曼帝國達成了諒解，發展成為法奧聯盟（Franco-Ottoman alliance）。
弗朗西斯的目標是尋找一個對抗哈布斯堡王朝的盟友。
他的藉口是保護奧斯曼土地上的基督徒。
這一聯盟被稱為“基督教與非基督教帝國之間的第一次非意識形態外交聯盟”。
然而，它在基督教世界引起了相當大的爭議，被稱為“褻瀆聯盟”或“百合花與新月的褻瀆聯盟”。
儘管如此，由於符合雙方的利益，這一聯盟維持了多年。
兩國聯合起來對抗查理五世。
1543年甚至聯合進行，發起海軍攻擊，圍攻尼斯。
1533年，弗朗西斯一世派遣皮埃爾·德·皮頓（Pierre de Piton ）上校作為駐摩洛哥的大使，開啟了法摩關係。
在1533年8月13日寫給弗朗西斯一世的信中，非斯（Fez，摩洛哥城市）的瓦塔西德王朝（Wattasid dynasty）統治者艾哈邁德·本·穆罕默德 （Ahmed ben Mohammed） 歡迎法國的提議，並給予法國商人航運自由和保護。
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弗朗西斯一世於1547年3月31日在蘭布耶城堡去世，恰逢其子及繼承者亨利二世的28歲生日。
據說，“他死時抱怨一頂皇冠的重量，他最初認為這是上帝的禮物”。
他與第一任妻子布列塔尼公爵夫人克勞德安葬在聖德尼大教堂。
他的繼承者是他的兒子亨利二世。
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