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1480年8月17日，奧斯曼艦隊放棄了攻佔羅德島的企圖。
蘇丹穆罕默德二世（Sultan Mehmed II）對此大為震怒，原本他計劃再次進攻該島，但1481年的去世阻止了這一計劃。
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1522年已經是蘇萊曼大帝時期，第二次圍攻持續了在六個月，儘管防禦非常堅固，奧斯曼的火炮和地雷還是摧毀了城牆。
聖約翰騎士團在14世紀初佔領了羅德島（Rhodes），當時他們在1291年失去了十字軍在巴勒斯坦的最後一個據點——阿克（Acre）。
從羅德島（Rhodes）出發，他們活躍於愛琴海的貿易活動，有時還襲擊黎凡特地區的土耳其船隻，以確保對東地中海的控制。
奧斯曼帝國在1480年首次嘗試攻佔該島，但被騎士團成功擊退（同上）。
然而，騎士團繼續駐紮在小亞細亞南部海岸附近，成為奧斯曼帝國擴張的主要障礙。
1481年，一場地震震動了該島。
圍攻和地震之後，堡壘按照義大利式築城法（trace italienne）的新理念得到了大幅加強。
在最暴露的面向陸地的區域，改進措施包括加厚主城牆，幹壕的寬度加倍，舊護坡改造成巨大的外工事（tenailles），並在大多數塔樓周圍修建堡壘，以及在壕溝中設定側翼掩護的防禦工事。
城門數量減少，舊的城垛護牆被傾斜的牆面取代，以適應火炮戰鬥。
建築工作由一支由石匠、工人和奴隸組成的團隊完成，其中穆斯林奴隸承擔了最繁重的勞動。
1521年，菲利普·維利耶·德·萊斯萊達姆（Philippe Villiers de L'Isle-Adam）被選為騎士團的大團長。
預計奧斯曼帝國將再次進攻羅德島，他繼續加強城市的防禦工事，並呼籲騎士團在歐洲其他地區的成員前來支援。
然而，歐洲其他國家都忽視了他的求援，但騎士團愛爾蘭分會的院長約翰·羅森爵士（Sir John Rawson）獨自前來支援。
該城由兩層到三層的石牆和多個大型堡壘保護，不同語言的騎士團成員分別負責各個防禦區段。
港口入口被一條重鐵鏈封鎖，騎士團的艦隊錨泊在鐵鏈後面。
蘇萊曼大帝在皮裡·穆罕默德·帕夏（Piri Mehmed Pasha）的建議
