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奧斯曼人吹噓他們有一天能選擇自己的教皇，可實際上，奧斯曼和威尼斯戰爭爆發了，他們的艦隊不得不轉向威尼斯。
1538年2月，教皇保羅三世呼籲基督教國家之間實現和平，並組成一個聖聯盟（Holy League），該聯盟由教皇國、西班牙、神聖羅馬帝國、威尼斯共和國和馬耳他騎士團組成，以對抗奧斯曼。
雖然弗朗西斯沒有加入，但義大利戰爭隨著尼斯休戰（Truce of Nice）而結束，他同意打破與奧斯曼帝國的聯盟。
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在1538年，多里亞被任命為神聖同盟的指揮官，帶著 80 艘威尼斯槳帆船揚帆起航，其中 36 艘來自梵蒂岡，30 艘來自西班牙，以及 50 艘大帆船。目的是找到巴巴羅薩艦隊並擊敗了他。
他追蹤巴巴羅薩及其副手，包括西南（Sinan）、薩利赫（Salih）和德拉古特（Turgut Reis），來到科林斯海峽（Corinth），在那裡對他們實施封鎖。
然而，聯盟內部的內訌以及多里亞的失誤導致他們的艦隊在隨後的1538年普雷維扎海戰（Battle of Preveza）中遭到失敗。
普雷韋扎海戰還在海雷丁的故事裡詳細講解，這是海雷丁生涯濃墨重彩的一筆，也是16 世紀地中海發生的三大海戰之一，另外兩場是傑爾巴海戰（Battle of Djerba）和勒班陀海戰（Battle of Lepanto）。
普雷韋扎海戰確保了土耳其在東地中海的統治長達33年，直到1571年的勒班陀海戰。
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多利亞因缺乏戰略而受到嚴厲批評，這可能是因為西班牙和熱那亞不願意致力於保衛政治上遙遠的威尼斯，更不用說多利亞擁有許多僱傭的船隻的事實。
為了彌補這次失敗，他們攻佔了卡斯泰爾諾沃（Castelnuovo ），但查理和威尼斯就誰來保留這個地方爭論不休，導致神聖同盟實際上解散。
駐軍們最初的想法是將此地作為入侵奧斯曼巴爾幹半島的灘頭陣地，但在之後的卡斯泰爾諾沃圍城戰（Siege of Castelnuovo）中被巴巴羅薩圍攻並擊敗。
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