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瓦斯科·達·伽馬（Vasco da Gama）於1497年至1499年的航行開啟了通往印度的海路，繞過好望角，這摧毀了威尼斯的壟斷地位。
威尼斯的划槳船在穿越大洋時處於劣勢，因此在爭奪殖民地的競賽中被落在了後面。
1348年，黑死病（Black Death）對威尼斯造成了毀滅性打擊，並在1575年至1577年再次爆發。
在這三年內，瘟疫造成約50,000人死亡。1630年，1629-1631年的義大利瘟疫使威尼斯150,000名公民中的三分之一喪生。
在文藝復興後期，威尼斯開始失去作為國際貿易中心的地位，因為葡萄牙（Portugal）成為歐洲與東方貿易的主要中介，直接打擊了威尼斯鉅額財富的基礎。
法國（France）和西班牙（Spain）在義大利戰爭（Italian Wars）中爭奪對義大利的霸權，削弱了威尼斯的政治影響力。然而，威尼斯仍然是農業產品的重要出口國，直到18世紀中葉，依然是一個顯著的製造中心。
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