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瓦斯科·達·伽馬(Vasco da Gama)於1497年至1499年的航行開啟了通往印度的海路,繞過好望角,這摧毀了威尼斯的壟斷地位。
威尼斯的划槳船在穿越大洋時處於劣勢,因此在爭奪殖民地的競賽中被落在了後面。
1348年,黑死病(Black Death)對威尼斯造成了毀滅性打擊,並在1575年至1577年再次爆發。
在這三年內,瘟疫造成約50,000人死亡。1630年,1629-1631年的義大利瘟疫使威尼斯150,000名公民中的三分之一喪生。
在文藝復興後期,威尼斯開始失去作為國際貿易中心的地位,因為葡萄牙(Portugal)成為歐洲與東方貿易的主要中介,直接打擊了威尼斯鉅額財富的基礎。
法國(France)和西班牙(Spain)在義大利戰爭(Italian Wars)中爭奪對義大利的霸權,削弱了威尼斯的政治影響力。然而,威尼斯仍然是農業產品的重要出口國,直到18世紀中葉,依然是一個顯著的製造中心。
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